近日，住房和城鄉建設部關于發布國家標準《醫藥工業潔凈廠房設計標準》的公告，現批準《醫藥工業潔凈廠房設計標準》為國家標準，編號為GB 50457-2019，自2019年12月1日起實施。其中，第3.2.1、3.2.2、5.1.6、5.1.7、5.1.8、5.1.11、6.4.1、6.4.2、6.4.3、6.4.4、6.4.5、6.4.6、7.2.12、8.2.1、9.2.4、9.2.7、9.2.8、9.2.12、9.2.18、9.6.1、9.6.2、11.2.8、11.3.4、11.3.7、11.4.4條為強制性條文，必須嚴格執行。原《醫藥工業潔凈廠房設計規范》（GB50457-2008）同時廢止。
GB 50457-2019
醫藥工業潔凈廠房設計標準
1.總則
1.1為在醫藥工業潔浄廠房設計中貫徹執行國家有關方針政策,做到技術先進、安全可靠、確保質量、節能環保,制定本標準。
1.2本標準適用于新建、擴建和改建的醫藥工業潔凈廠房設計。生物制品、毒性藥品、精神藥品、麻醉藥品以及放射性藥品的生產和質量檢驗設施除應執行本標準外,尚應符合國家有關的監管規定。
1.3醫藥工業潔凈廠房的設計應為施工安裝、系統設施驗證、維護管理、檢修測試和安全運行創造必要的條件。
1.4醫藥工業潔凈廠房的設計除應符合本標準外,尚應符合國家現行有關標準規范的規定。
2.術語
2.1醫藥潔凈室 pharmaceutical clean room
空氣懸浮粒子和微生物濃度,以及溫度、濕度、壓力等參數受控的醫藥生產房間或限定的空間。
2.2醫藥工業潔凈廠房 pharmaceutical industry clean room
包含醫藥潔凈室的用于藥品生產及質量控制的建筑物。
2.3人員凈化用室room forcleaning personne
人員在進人醫藥潔凈室之前按一定程序進行凈化的房間。
2.4物料凈化用室room forcleaning materia
物料在進入醫藥潔凈室之前按一定程序進行凈化的房間。
2.5受控環境 controlled environment
以規定方法對污染源進行控制的特定區域。
2.6懸浮粒子 airborne particles
用于空氣潔凈度分級的空氣懸浮粒子尺寸范圍在0.1um~1000um的固體和液體粒子。
2.7微生物 microorganIsms
能夠復制或傳遞基因物質的細菌或非細菌的微小生物實體。
2.8含塵濃度 particle concentration
單位體積空氣中懸浮粒子的數量。
2.9含菌濃度 microorganisms concentration
單位體積空氣中微生物的數量。
2.10空氣潔凈度air cleanliness
以單位體積空氣中某種粒徑的粒子數量和微生物的數量來區分的空氣潔凈程度。
2.11氣流流型 air pattern
空氣的流動形態和分布狀態。
2.12單向流 unidirectional airflow
通過潔凈區整個斷面、風速穩定,大致平行的受控氣流。
2.13非單向流 non-unidirectional airflow
送入潔凈區的空氣以誘導方式與區內空氣混合的一種氣流分布。
2.14混合流 mixed airflow
單向流和非單向流組合的氣流。
2.15氣鎖airlock
在醫藥潔凈室出入口,為了阻隔室外或鄰室氣流、控制壓差而設置的房間。
2.16傳遞柜(窗) pass box
在醫藥潔凈室隔墻上設置的傳遞物料和工器具的窗口,兩側裝有不能同時開啟的窗扇。
2.17潔凈工作服 clean working garment
醫藥潔凈室內使用的專用工作服。
2.18空態 as-built
設施已經建成,所有動力接通并運行,但無生產設備、物料及人員。
2.19靜態at-rest
所有生產設備已經安裝就位,但沒有生產活動且無操作人員在現場的狀態。
2.20動態 In-operation
設施以規定的狀態運行,有規定的人員在場,并在商定的狀態下工作
2.21高效空氣過濾器 high efficiency particulate air filter
在額定風量下,按最易穿透粒徑(MPPS)粒子的捕集效率在99.95%以上的空氣過濾器。
2.22醫藥工藝用水 process water
醫藥生產工藝過程中使用的水,包括生活飲用水、純化水、注射用水。
2.23純化水 purified water
蒸餾法、離子交換法、反滲透或其他適宜的方法制得的,不含任何附加劑,供藥用的水,其質量符合現行《中華人民共和國藥典》純化水項下的規定。
2.24注射用水 water for injection
純化水經蒸餾制得的水,其質量符合現行《中華人民共和國藥典》注射用水項下的規定。
2.25自凈時間cleanliness recovery characteristic
醫藥潔凈室被污染后,凈化空氣調節系統在規定的換氣次數條件下開始運行,直至恢復到固有的靜態標準時所需時間。
2.26恢復時間 recovery time
醫藥潔浄室生產操作全部結束、操作人員撤出現場,空氣中的懸浮粒子達到靜態標準時所需時間。
2.27無菌 sterile
沒有活體微生物存在。
2.28無菌藥品 sterile product
法定藥品標準中列有無菌檢査項目的制劑和原料藥。
2.29非無菌藥品 non-sterile product
法定藥品標準中未列有無菌檢査項目的制劑和原料藥。
2.30無菌生產工藝 aseptic processing
必須在無菌控制條件下生產無菌藥品的方法。
2.31無菌生產核心區core( critical) area of aseptic production
無菌生產工藝過程中,藥品和與藥品直接接觸的包裝材料暴露于環境中從而需要特別保護的區域。
2.32無菌生產潔凈室 aseptic processing roon
采用無菌生產工藝進行藥品生產,并且環境參數受到嚴格控制的醫藥潔凈室。
2.33滅菌sterilize
使產品中微生物的存活概率(即無菌保證水平,SAL)不高于10-6的過程。
2.34浮游菌 airborne viable particles
醫藥潔凈室內懸浮在空氣中的活微生物粒子,通過專門的培養基,在適宜的生長條件下,繁殖到可見的菌落數。
2.35沉降菌 sedimental viable particles
用特定的方法收集醫藥潔凈室內空氣中的活微生物粒子,通過專門的培養基,在適宜的生長條件下,繁殖到可見的菌落數。
2.36驗證 alidation
根據現行《藥品生產質量管理規范》(GMP)的原則,證明任何程序、方法、生產工藝、設備、物料、行為或系統確實能導致預期結果的有文件證明的一系列活動。
2.37確認 qualification
證明廠房、設施、設備能正確運行并達到預期結果的一系列活動。
3.生產區域的環境參數
3.1 一般規定
3.1.1藥品生產區域的環境參數應符合現行《藥品生產質量管理規范》的規定。
3.1.2醫藥潔凈室應以微粒和微生物為主要控制對象,同時尚應規定環境的溫度、濕度、壓差、照度、噪聲等參數。
3.1.3環境空氣中不應有異味以及影響藥品質量和人體健康的物質。
3.2環境參數的設計要求
3.2.1醫藥潔凈室的空氣潔凈度級別劃分應符合表3.2.1的規定。
表3.2.1醫藥潔凈室空氣潔凈度級別
3.2.2醫藥潔凈室環境微生物監測的動態標準應符合表3.2.2的規定。
表3.2.2醫藥潔凈室環境微生物監測的動態標準
3.2.3藥品生產有關工序和環境區域的空氣潔凈度級別,應符合現行《藥品生產質量管理規范》和本標準附錄A的規定。
3.2.4醫藥潔凈室的溫度和濕度設計參數應符合下列規定:
藥品生產工藝及產品對溫度和濕度有特殊要求時,應根據工藝及產品要求確定;
藥品生產工藝及產品對溫度和濕度無特殊要求時,空氣潔凈度A級、B級、C級的醫藥潔凈室溫度應為20℃~24℃,相對濕度應為45%~60%;空氣潔凈度D級的醫藥潔凈室溫度應為18℃~26℃,相對濕度應為45%~65%;
人員凈化及生活用室的溫度,冬季應為16C~20C,夏季應為26℃~30℃。
3.2.5不同空氣潔凈度級別的醫藥潔凈室之間以及潔凈室與非潔凈室之間的空氣靜壓差不應小于10Pa，醫藥潔凈室與室外大氣的靜壓差不應小于10Pa。
3.2.6醫藥潔凈室的照明應根據生產要求設置,并應符合下列規定
主要工作室一般照明的照度值宜為300lx；
輔助工作室、走廊、氣鎖、人員凈化和物料凈化用室的照度值宜為200lx;
對照度有特殊要求的生產崗位可根據需要局部調整
3.2.7非單向流醫藥潔凈室的噪聲級(空態)不應大于60dB(A)，單向流和混合流醫藥潔凈室的噪聲級(空態)不應大于65dB(A)。
3.2.8倉儲區的溫度、濕度和照明應符合下列規定:
常溫保存的環境,其溫度范圍應為10℃~30℃;
陰涼保存的環境,其溫度范圍應為小于或等于20℃;
涼喑保存的環境,其溫度范圍應為小于或等于20℃,并應避免直射光照;
低溫保存的環境,其溫度范圍應為2℃~10℃
儲存環境的相對濕度宜為35%~75%;
貯存物品有特殊要求時,應按物品性質確定環境的溫度、濕度參數。
4.廠址選擇和總平面布置
4.1廠址選擇
4.1.Ⅰ廠區位置的選擇應經技術經濟方案比較后確定,并應符合下列規定:
應設置在大氣含塵、含菌濃度低、自然環境較好的區域；
應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道,以及散發大量粉塵和有害氣體的工廠、倉儲、堆場,遠離嚴重空氣污染、水質污染、振動或噪聲干擾的區域;不能遠離以上區域時,應位于其全年最小頻率風向的下風側。
4.1.2醫藥工業潔凈廠房凈化空氣調節系統的新風口與交通主干道近基地側道路紅線之間的距離宜大于50m。
4.2總平面布置
4.2.1廠區的總平面布置應符合國家有關工業企業總平面設計要求、滿足環境保護的要求,同時應避免交叉污染。
4.2.2廠區應按生產、行政、生活、輔助等不同使用功能合理分區布局。
4.2.3醫藥工業潔浄廠房應布置在廠區內環境清潔,且人流、物流不穿越或少穿越的地段,并應根據藥品生產特點布局。
兼有原料藥和制劑生產的藥廠,原料藥生產區應位于制劑生產區全年最小頻率風向的上風側。三廢處理、鍋爐房等有較嚴重污染的區域,應位于廠區全年最小頻率風向的上風側。
4.2.4青霉素類等高致敏性藥品的生產廠房,應位于其他醫藥生產廠房全年最小頻率風向的上風側。
4.2.5多條生產線、多個生產車間組合布置的聯合廠房,應合理組織人流、物流的走向,同時滿足生產工藝流程的要求和消防安全的要求。
4.2.6廠區內設動物房時,動物房宜位于其他醫藥工業潔凈廠房全年最小頻率風向的上風側。
4.2.7廠區內應設置消防車道。消防車道的設置應符合現行國家標準《建筑設計防火規范》GB50016的有關規定
4.2.8廠區內主要道路的設置應符合人流、物流分流的原則。醫藥工業潔凈廠房周圍的道路面層應采用整體性好、發塵少的材料。
4.2.9醫藥工業潔凈廠房周圍應綠化。廠區內空地應采用綠化、碎石或硬地覆蓋。廠區內不應種植易散發花粉或對藥品生產產生不良影響的植物。
5.工藝設計
5.1工藝布局
5.1.1醫藥工業潔凈廠房的工藝布局應滿足下列基本要求：
應滿足藥品生產工藝的要求;
應滿足空氣潔凈度級別的要求。
5.1.2工藝布局應防止人流和物流之間的交叉污染,并滿足下列基本要求:
應分別設置人員和物料進出生產區域的出入口。對在生產過程中易造成污染的物料應設置專用出入口。
應分別設置人員和物料進入醫藥潔凈室前的凈化用室和設施。
醫藥潔凈室內工藝設備和設施的設置應滿足生產工藝和空氣潔凈度級別要求。生產和儲存的區域不得用作非本區域內工作人員的通道。
輸送人員和物料的電梯宜分開設置。電梯不宜設置在醫藥潔凈室內。當工藝需要必須在醫藥潔凈室內設置物料垂直輸送的裝置時,則應采取措施確保醫藥潔凈室的空氣潔凈度級別不受影響,并避免交叉污染。
醫藥工業潔凈廠房內物料傳遞路線應符合工藝生產流程需要,短捷順暢。
5.1.3在符合工藝條件的前提下,醫藥工業潔凈廠房內各種固定技術設施的布置應根據凈化空氣調節系統的要求綜合協調。
5.1.4醫藥潔凈室的布置應符合下列規定:
在滿足生產工藝和噪聲要求的前提下,空氣潔凈度級別高的醫藥潔凈室宜靠近空調機房布置,空氣潔凈度級別相同的工序和醫藥潔凈室的布置宜相對集中；
不同空氣潔凈度級別醫藥潔浄室之間的人員出入和物料傳送應有防止污染的措施。
5.1.5醫藥工業潔浄廠房內,宜靠近生產區設置與生產規模相適應的原輔料、半成品和成品存放區域。存放區域內宜設置待驗區和合格品區,也可采取控制物料待檢和合格狀態的措施。不合格品應設置專區存放。
5.1.6高致敏性藥品(青霉素類)、生物制品(如卡介苗類和結核菌素類)、血液制品的生產廠房應獨立設置,其生產設施和設備應專用。
5.1.7生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品、含不同核素的放射性藥品生產區必須與其他藥品生產區嚴格分開。
5.1.8炭疽杄菌、肉毒梭狀芽孢杄菌、破傷風梭狀芽孢杄菌應使用專用生產設施生產。
5.1.9某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品生產區應使用專用生產設施。特殊情況下,當采取特別防護揹施并經過必要的驗證,上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施
5.1.10下列藥品生產區之間應分開布置：
中藥材的前處理、提取和濃縮等生產區與其制劑生產區;
動物臟器、組織的洗滌或處理等生產區與其制劑生產區;
原料藥生產區與其制劑生產區。
5.1.11下列生物制品的原料和成品,不得同時在同一生產區域內加工和灌裝。
生產用菌毒種與非生產用菌毒種；
生產用細胞與非生產用細胞;
強毒制品與非強毒制品;
死毒制品與活毒制品;
脫毒前制品與脫毒后制品;
活疫苗與滅活疫苗;
不同種類的人血液制品;
預防類與治療類制品。
5.1.12原輔料取樣區應單獨設置,取樣環境的空氣潔凈度級別應與被取樣物料的生產環境相同。無菌物料的取樣應滿足無菌生產工藝的要求,并應設置相應的物料和人員凈化用室。特殊藥品的取樣區應專用。
5.1.13原輔料稱量室應專門設計,產塵量大的稱量操作應具有粉塵控制的措施。稱量室的空氣潔凈度級別應與生產環境相同。
5.1.14直接接觸物料的設備、容器及工器具的清洗間的設置應符合下列規定:
清洗間應單獨設置,清洗間的空氣潔凈度級別不應低于D級。空氣潔凈度為A/B級的醫藥潔凈室內不得設置清洗間。
不便移動的設備應設置在線清洗、在線滅菌設施。A/B級醫藥潔凈室內的在線清洗、在線滅菌設施的下水及蒸汽凝水必須排出本區域外。
清洗后的物品應在清潔干燥通風的條件下存放。A/B級醫藥潔凈室內使用的物品清洗后應及時滅菌,滅菌后的存放應保證其無菌狀態不被破壞
5.1.15醫藥潔凈室的清潔工具洗滌、存放應設置單獨的房間,其空氣潔凈度級別不應低于D級。A/B級醫藥潔浄室內不應設置清潔工具的洗滌間,清潔工具不宜在A/B級醫藥潔凈室內存放，在A/B級區域內存放的清潔工具必須經過滅菌處理
5.1.16潔凈工作服洗滌、干燥和整理應符合下列規定。
洗衣間宜單獨設置。潔浄工作服的洗滌、干燥和整理室其空氣潔凈度級別不應低于D級;
不同空氣潔凈度級別的醫藥潔凈室內使用的工作服,應分別清洗、整理;
A/B級醫藥潔凈室內使用的工作服洗滌干燥后,宜在A級送風保護下整理,并及時滅菌。
5.1.17無菌生產潔凈室應專用于采用無菌生產工藝的藥品的生產,不應用于其他藥品的生產。
5.1.18無菌生產潔凈室應根據無菌生產工藝要求,確定核心生產區并設置必要的防護措施,避免生產過程受到污染
5.1.19無菌生產潔凈室的人流、物流設計必須合理,減少不必要的交叉影響。無菌生產潔浄室內不應設置與無菌生產無關的房間。
5.1.20無菌生產潔凈室應設置物品傳遞的通道。傳入無菌生產潔凈室的物品應有滅菌和消毒設施。
5.1.21無菌生產潔凈室內不應設置地漏和水斗。無菌生產潔凈室所用的水應經過滅菌處理。無菌生產潔凈室內的設備/器具使用完畢后應移出本區域清洗,并經過滅菌后進入。采用在線清洗在線消毒的生產設備,其下水/凝水應直接排出無菌生產潔凈室外。
5.1.22無菌生產潔凈室內設備通氣口應設置除菌過濾器。滅菌產生的水蒸氣應排出無菌生產潔凈室。
5.1.23無菌生產潔凈室應設置環境消毒/滅菌設施.以降低環境的微生物負荷。無菌生產潔凈室內使用的清洗劑/消毒劑應經過滅菌/除菌處理。
5.1.24無菌生產潔凈室的凈化更衣設施應滿足本標準第5.2.2條、第5.2.4條的要求。
5.1.25質量控制實驗室的布置和空氣潔凈度級別應符合下列規定
1.質量控制實驗室應與藥品生產區嚴格分開。無菌檢查、微生物檢査、抗生素微生物檢定、放射性同位素檢定和陽性對照實驗室等應分開設置。
2.各微生物實驗室的設置應符合下列規定:
1)無菌檢查實驗應在B級背景下的A級單向流潔凈區域完成,或在D級背景下的隔離器中進行;
2)微生物限度檢査實驗應在D級背景下的B級單向流潔凈區域進行;
3)陽性對照試驗和抗生素微生物檢定試驗應根據所處理對象的危害程度分類及其生物安全要求,在相應等級的生物安全實驗室內進行;
4)各微生物實驗室應根據各自的空氣潔凈度要求,設置相應的人員凈化和物料浄化設施,并應有效避免互相干擾
3.有特殊要求的分析儀器應設置專門的儀器室并有相應的措施。
4.實驗動物房應當與其他區域嚴格分開,并應具有獨立的空氣處理設施和動物專用通道。
5.1.26醫藥工業潔凈廠房應設置防止昆蟲和其他動物進入的設施。
5.2人員凈化
5.2.1醫藥工業潔凈廠房內人員凈化用室和生活用室的設置應符合下列規定:
人員凈化用室應根據藥品生產工藝和空氣潔凈度級別要求設置。不同空氣潔凈度級別的醫藥潔凈室的人員凈化用室宜分別設置。
人員浄化用室應設置存雨具、換鞋、存外衣、洗手、更換潔凈工作服等設施。
盥洗室、休息室等生活用室可根據需要設置,但不得對藥品生產造成不良影響。
5.2.2人員凈化用室和生活用室的設計應符合下列規定:
人員凈化用室入口處應設置凈鞋設施。
存外衣區域應單獨設置,存衣柜應根據設計人數每人一柜。
人員凈化用室應按氣鎖設計,脫外衣和穿潔凈衣的區域應分開。必要時,可將進入和離開醫藥潔凈室的更衣間分開設置。
人員凈化用室的空氣凈化要求應符合本標準第9.2.13條的規定。
廁所和浴室不得設置在醫藥潔凈室內,且不得與生產區和倉儲區直接相通。
青霉素等高致敏性藥品、某些甾體藥品、高活性藥品及其他有毒有害藥品的人員凈化用室,應采取防止有毒有害物質被人體帶出人員凈化用室的措施。
5.2.3醫藥工業潔凈廠房內人員凈化用室和生活用室的面積,應根據不同生產工藝要求和工作人員數量確定。
5.2.4醫藥潔凈室的人員凈化用室的設置宜按圖5.2.4-1、圖5.2.4-2的程序設計
5.3物料凈化
5.3.1醫藥潔凈室的原輔料、包裝材料和其他物品出入口,應設置物料凈化用室和設施。
5.3.2進入無菌生產潔浄室的原輔料、包裝材料和其他物品,除應符合本標準第5.3.1條的規定外,尚應在岀入口設置供物料、物品滅菌用的滅菌室和滅菌設施。
5.3.3物料清潔室或滅菌室與醫藥潔凈室之間應設置氣鎖或傳遞柜。氣鎖的靜態凈化級別應與其相鄰高級別醫藥潔凈室一致。
5.3.4傳遞柜應密閉良好,并應易于清潔。兩邊的傳遞門應有防止同時被開啟的措施。傳遞柜的尺寸和結構應滿足傳遞物品的要求。傳送至無菌生產潔凈室的傳遞柜應有相應的凈化設施。
5.3.5醫藥潔凈室產生的廢棄物應有傳出通道。易產生污染的廢棄物應設置單獨的出口。具有活性或毒性的生物廢棄物應滅活后傳出。
5.4工藝用水
5.4.1飲用水的制備和使用應符合下列規定
飲用水的制備方式應保證其水質符合現行國家標準《生活飲用水衛生標準》GB5749的有關規定;
飲用水的儲存和輸送應符合本標準第10.2.1條和第10.2.2條的規定。
5.4.2純化水的制備、儲存和分配應符合下列規定:
純化水的制備方式應保證其水質符合現行《中華人民共和國藥典》純化水標準的規定。
用于純化水儲存和輸送的儲罐、管道、管件的材料,應無毒、耐腐蝕、易于消毒,并應采用內壁拋光的優質不銹鋼或其他不污染純化水的材料。儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性過濾器
純化水輸送管道系統宜采取循環方式。設計和安裝時,不應出現使水滯留和不易清潔的死角。循環干管的回水流速不宜小于1m/s,不循環支管長度不宜大于支管管徑的3倍。純化水終端凈化裝置的設置應靠近使用點。
純化水儲存和輸送系統應有清洗和消毒措施。
5.4.3注射用水的制備、儲存和使用應符合下列規定:
注射用水的制備方式應保證其水質符合現行《中華人民共和國藥典》的注射用水標準的規定。
用于注射用水儲罐和輸送管道、管件等的材料應無毒、耐腐蝕、耐高溫滅菌,并應釆用內壁拋光的優質不銹鋼管或其他不污染注射用水的材料。儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾器。
注射用水輸送管道系統應采取循環方式。設計和安裝時不應岀現使水滯留和不易清潔的死角。循環干管的回水流速不應小于1m/s,循環溫度可保持在70℃以上,不循環支管長度不宜大于支管管徑的3倍。注射用水終端凈化裝置的設置應靠近使用點。
注射用水儲存和輸送系統應設置在線清洗、在線消毒設施。
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