問題一：我公司現開發一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方加入了防腐劑，考慮到防腐劑的加入對人體還是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味劑是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研發中去除了產品的防腐劑，同時加強了產品工藝過程的控制。
1、溶液在灌裝前進行0.22um的濾膜除菌過濾。
2、對灌裝后的溶液進行105℃ 30分鐘的蒸汽滅菌。多批樣品的檢測結果，以及6個月的穩定性研究結果中微生物限度檢查均合格。這種情況下，產品中不加防腐劑是否可行？
答：從目前口服溶液生產環境的控制要求、口服溶液劑型特點和處方特點考慮，口服溶液在生產和貯藏過程中，發生微生物污染及繁殖的可能性較大。生產車間需要定期使用遼寧浮游菌采樣器檢測微生物數量及大小，同樣塵埃粒子需要使用遼寧粒子計數器進行檢測其大小和數量。
上述問題中，雖對產品的處方組成與是否易造成微生物污染進行了分析，但尚無充分的文獻資料和試驗資料的支持，同時也未對原研制劑的處方、以及原研制劑中使用防腐劑的情況進行深入的研究。對于上述問題中所提及的生產過程中所采取的降低微生物污染的各項措施，其有效性并未通過驗證來加以確證。
此外，微生物限度檢查同無菌檢查一樣，由于微生物分布的不均勻性、微生物檢驗誤差較大等原因，即便是樣品的微生物限度檢查符合要求，也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。
綜上，對于口服溶液而言，處方中不使用防腐劑，其微生物污染超標的風險將遠大于處方中使用防腐劑。
如處方中使用防腐劑，應對防腐劑的種類、用量、質控標準等進行全面的篩選研究。
問題二：我公司現開發一種口服固體制劑，經對原研制劑的處方進行研究分析，確定其處方中使用了一種抗氧劑，但在國內無法購買到有合法來源有藥用批準文號的該抗氧劑，請問可以使用食品級標準嗎？
答：原則上，除了應采用已獲準注冊的藥用輔料外，在研發中更應關注通過全面的供應商審計工作、不同供應商產品的比較研究工作、輔料內控質量標準的制定、制劑的處方工藝研究和質量控制研究工作等，選擇并固定合適的供應商，制定嚴格的輔料內控質量標準，以有效保證產品質量；對所用輔料應提供藥用輔料批準證明文件、來源證明、質量標準及檢驗報告。
對于處方中用量較少的著色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，若確無藥用產品上市，也可以采用食品級產品，這種情況下更需關注供應商的選擇和輔料的質量控制。此外，對于外用制劑，可能也存在類似問題，可以參考上述處理原則。
問題三：關于臨床期間修改溶出度、釋放度測定方法需做哪些研究工作？
答：藥物研究是一個連貫，不斷推進的系統工程，在臨床試驗期間仍應進行相應的藥學研究工作，對產品質量以及對某檢測項目的要求應隨國內外同品種以及同檢測項目的提高而提高。在臨床試驗期間，應跟蹤同品種在國內外的質量要求變化，并回顧在臨床前已經完成的藥學工作。如果同品種在國內外的質量要求有了提高，應進行相應研究并提高產品質量要求。
對于已經獲得臨床批件的仿制藥（包括3類新藥），如果在進行臨床試驗前未與原研產品在多種溶出介質中進行溶出度比較，則應采用臨床試驗樣品，進行上述溶出度比較。在確定樣品與原研產品質量相當且等效的前提下，明確質量標準中的溶出度試驗方法。一般而言，如果可以獲得原研企業或者國外藥典的溶出度方法，建議采用與之一致的溶出度測定方法，并通過測定生物等效性研究樣品的溶出度予以確定。
當然，在體內數據可接受的前提下，也可建立與原研產品不同的溶出度測定方法。在此前提之上，可根據藥物溶解度、生物膜通透性、以及藥物劑量、規格等特征，適當調整臨床前確定的溶出度測定方法，包括大小杯法以及含量測定方法等。
應注意，調整后的溶出度方法應能靈敏反應產品質量變化情況，不得放寬對產品質量的評價要求，也不可影響產品的質量。
問題四：如果一速釋原研藥在15分鐘的溶出率達85%以上，仿制制劑的15分鐘溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比較相似性。
答：在比較溶出度曲線相似性時，可采用多種方法，包括應用相似因子的模型非依賴性法、模型非依賴性多變量置信區域法以及模型依賴性法等。采用相似因子（f2）是簡單的模型非依賴性方法，采用該法比較相似因子時，有一定的前提條件，如：溶出度測定時間點應為三至四個或更多；試驗條件應嚴格相同；兩個曲線的溶出時間點應相同（如15、30、45、60分鐘）；應采用均值進行計算，在較早時間點（如15 分鐘）的變異系數百分率應不高于20%，其它時間點的變異系數百分率應不高于10%，只能有一個時間點的溶出達到85%以上，保證藥物溶出90%以上或達溶出平臺等。
當原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質中15 MIN 內的平均溶出度均達到85%以上時，可認為原研制劑和仿制制劑溶出行為基本一致，無需再以多個取樣點測定溶出度曲線并進行相似因子（f2）比較。
不同國家對溶出曲線相似性的判定標準略有差異，如FDA發布的《口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》以及日本厚生勞動省頒布的《仿制藥生物等效性試驗指導原則》與《固體制劑處方變更后生物等效性試驗指導原則》，有興趣的申請人可查閱相關技術指導原則。
問題五：某仿制藥規格為1mg，而原研制劑規格為2mg。比較溶出曲線的相似性時，可否把2mg原研產品作為參比制劑？同理，可以拿不同劑型的原研作為參比嗎？
答：仿制產品的特點之一是其質量應與原研制劑相當。如果相同規格原研制劑可以獲得時，建議采用相同規格原研制劑進行質量比較。在無法獲得相同規格原研制劑時，可采用其他規格進行比較。
問題六：對于上市產品變更直接接觸藥品包材的穩定性研究，根據指導原則，其中一項：需要提供新包裝的3-6個月加速和長期穩定性試驗。請問：長期穩定性研究需要做多長時間？也是3-6個月，還是需要做到產品的效期？
答：目前對變更直接接觸藥品包材的穩定性研究要求：如果變更前后樣品進行了至少6個月加速試驗和6個月長期留樣試驗的比較研究，且變更前后樣品的穩定性變化趨勢基本無差異，則可沿用變更前的有效期，但最長確定為24個月。如果僅對變更后樣品進行了穩定性研究，則一般根據長期留樣試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結果顯示樣品穩定性較好的，可將有效期定為12個月。
對于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據長期留樣試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結果顯示樣品穩定性較好的，可將有效期定為12個月。
問題七：質量研究用對照品需提供哪些技術資料？
答：對照品（標準品）是執行藥品質量標準的實物對照，是量值傳遞的重要載體，是用來檢查藥品質量的一種特殊的專用量具、測量藥品質量的基準、確定藥品真偽優劣的物質對照，也是作為校正測試儀器與方法的物質標準。對國家藥品標準而言，它是國家頒發的一種藥品計量、定性的標準物質。藥品標準物質必須具備材料均勻、性能穩定、量值準確等條件，才能發揮其統一量值的作用。
在藥物研發當中，對照品（標準品）涉及量值溯源、產品定性、雜質控制等重要環節，其制備和標定情況與藥品的質量研究、穩定性研究乃至藥理毒理學研究中劑量的確定等臨床前基礎研究間存在密切關系，因此，藥品對照品（標準品）的制備與標定是藥品技術審評的一項重要內容。一般來講，藥品研發中標準物質的使用一般可參照如下原則：
1、所用對照品（標準品）中檢院已有發放提供（可參閱中國藥典2010年版二部附錄ⅩⅤ G），且使用方法相同時，應使用中檢院提供的現行批號對照品（標準品），并提供其標簽和使用說明書，說明其批號，不應使用其他來源的標準物質；使用方法與說明書使用方法不同時，如定性對照品用作定量用、效價測定用標準品用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等，應采用適當并經驗證的方法重新標定，并提供標定方法和數據；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應用，不必重新標定。
2. 中國食品藥品檢定研究院尚無對照品（標準品）供應時，可使用如下標準物質進行標準制訂和其他前期基礎性研究工作：
（1）國外藥品管理當局或藥典委員會發放的對照品（標準品）或國外制藥企業的工作對照品（標準品），但應提供其包裝標簽的彩色照片及使用說明的復印件，說明批號、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；
（2）申請人自行標定或委托省所完成對照品（標準品）的標定，申報時提供標準物質的研究資料及相關信息，一般包括如下內容：
①主成分對照品--制備工藝、結構及含量方面的研究資料以及通用名、化學名、結構式、分子式、分子量、各種雜質含量（水分、殘留溶劑、無機鹽等）、主成分含量測定數據（不同分析技術）、用途、貯藏條件等信息。
②雜質對照品--制備工藝、結構（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖譜）及含量（不同分析技術）方面的研究資料以及化學名稱、結構式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。
③混合對照品（定位）--各組分制備工藝、結構（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖譜）及純度方面的研究資料以及化學名稱、結構式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。
同時，申請人應及時與中檢院接洽對照品（標準品）的標定事宜，以便產品上市后可以及時獲得法定標準物質。
3、質量標準中用到的對照品如中檢院在目前情況下尚不能正常提供，建議申請人在申報資料中明確產品上市后，標準物質的可獲得性及相應措施。
4、質量標準中涉及到的各已知雜質，應在質量標準中明確其通用名稱（或化學名稱）、化學結構式、分子式、分子量等相關信息，以準確指稱、控制各特定已知雜質。
5、一般情況下，為確保標準物質的準確使用和控制，尚需提供對照品（標準品）的質量標準，并規定專屬性控制項目，如非對映異構體雜質的比旋度等。
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